アイドル期
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小金井市立緑中学校3年時、東京都板橋区立板橋第五中学校に転校卒業、東京都立北園高等学校定時制中途退学。中学1年生の時に原宿でスカウトされ、モデルクラブボックスコーポレーションに所属しTDKカセット「スプレンダー」、コンタクトレンズのCMや雑誌『花とゆめ』のモデルを始める。その後現在の所属事務所であるバーニング傘下のビッグアップルに移籍する。
1985年1月、TBS系ドラマ『毎度おさわがせします』のツッパリ少女・のどか役でドラマデビュー。脇役であったが、ドラマの人気と共に注目が集まる。同年6月シングル「C」で歌手デビュー。同時期に、バラエティー番組『パーティー野郎ぜ!』（テレビ朝日系）にアシスタントとしてレギュラー出演。年末には、第27回日本レコード大賞最優秀新人賞を受賞。
1987年に放送された主演ドラマ『ママはアイドル!』でも愛称ミポリンが使われていた。同年ブロマイド売上枚数が女性部門でトップになる。この頃から日立製作所や資生堂など大手企業のCM出演も多くなる。12月には溶連菌感染症に罹り、主演ドラマ『おヒマなら来てよネ!』（フジテレビ系）の撮影中断が余儀なくされ、1話分が飛んだ。
1980年代末は、工藤静香・南野陽子・浅香唯と共に「女性アイドル四天王」と呼ばれた。女優としても「月9」ドラマなど数々のドラマに主演し、高視聴率を記録。月9においては主演が7作品と、女性では最多を記録している（男性を含めると木村拓哉に次ぐ第2位）。また、主演と主題歌を担当した作品も4作で、最多である。併せて、月9初主演作『君の瞳に恋してる!』の時の年齢18歳9ヶ月は、1993年に観月ありさ（『じゃじゃ馬ならし』時16歳7ヶ月）に破られるまで最年少主演記録であった[要出典]。
1988年に『第39回NHK紅白歌合戦』に初出場し、以後1994年まで7年連続で出場した。
歌手と女優の両立
1990年代に入り、80年代にデビューした多くのアイドルが女優もしくはバラドルへと転向を図る中、年1本の連続ドラマ、映画、CM、アルバム発売、コンサートツアーと、歌手業と女優業の両立を維持する。
1992年10月に中山美穂&WANDS名義でリリースした「世界中の誰よりきっと」が180万枚を超える売り上げ（オリコン最高位1位）の大ヒットを記録。
1993年1月よりデビュー以来初めてとなる3カ月の充電期間に入る。ロサンゼルスに滞在しボイストレーニングやダンスレッスンを受け、その間NHK連続テレビ小説『ええにょぼ』の主題歌「幸せになるために」のレコーディングも行う。3月末に帰国し4月、読売巨人軍の開幕戦の始球式で投手役を務めた。
1994年2月にリリースした「ただ泣きたくなるの」が100万枚を超える売り上げ（オリコン最高位1位）を記録し、自身単独名義での初ミリオンヒットとなった。
1995年に映画『Love Letter』（岩井俊二監督作品）に主演し、各映画祭で主演女優賞を受賞。
1996年11月にシンガーソングライター岡本真夜とのコラボレーションにより「未来へのプレゼント」をリリース、この曲は40万枚超え大ヒットした。
1997年公開の映画『東京日和』（竹中直人監督作品）がロングランヒットを記録。また、映画賞で主演女優賞を受賞。
参照：東京日和考
1998年秋クールの連続ドラマ『眠れる森』（フジテレビ系）に主演。SMAPの木村拓哉と共演し、最高視聴率30.8%を記録。
ある日、実那子は事件の直後にもらったラブレターを見つけ、その差出人に会うため故郷の”眠れる森”に出かける。そこに待っていたのは…
1999年9月にリリースした「Adore」が、現時点での最後のシングル発表曲である。以後、歌手活動を休止している。
2002年、6月辻仁成と結婚。同時に、当初予定されていた主演映画『サヨナライツカ』の製作が延期と発表された。この年の10月クールの連続ドラマ『ホーム&アウェイ』（フジテレビ系）を最後に日本での芸能活動を一時休止し、フランス・パリに移住する。
2004年1月に長男を出産。育児に専念していたが、2005年6月にキリンビバレッジ「茶来」のCMで久々のテレビ出演を果たした。2006年3月、シングルを全て収録したCDボックス『Complete SINGLES BOX』が発売された。
2007年から集英社の女性月刊誌『LEE』でエッセイの連載を開始した。同年コカコーラ社の缶コーヒージョージアや味の素のCMにも出演。また、夫とツーショットで女性誌にも登場した。
2008年夏、ドキュメンタリー映画『GATE』を元に作成された絵本『ランタンとつる』の朗読を担当、その朗読CDが絵本に付属されスターバックス限定で発売された。
2009年、女性月刊誌『LEE』でのフォトエッセイに加筆された『なぜなら やさしいまちが あったから』が5月に単行本化され集英社より発売された。また、製作延期とされていた主演映画『サヨナライツカ』の製作が監督をはじめとするスタッフ・キャスト陣を改め2008年より新たに敢行された。
エッセイ集の発売は1991年の『P.S. I LOVE YOU 』以来18年ぶりとなった。
初版は3万部となり、楽天のブックランキングでは最高8位を記録した。
2009年10月から2010年3月にかけて、『中山美穂”恋ドラ”DVDコレクション』として、フジテレビで放送された中山の主演ドラマ『君の瞳に恋してる!』『すてきな片想い』『逢いたい時にあなたはいない…』『誰かが彼女を愛してる』の4作品がDVD化される。さらにドラマ『おいしい関係』『For You』及び1991年に公開された映画『波の数だけ抱きしめて』がDVDとして2010年3月から順次DVDリリースされることが発表され過去に出演した作品のDVDリリースが続く。
2010年1月23日、主演映画『サヨナライツカ』（イ・ジェハン監督作品）公開[2]。2009年10月、2001年のドラマ「Love Story」の制作発表以来となる公の場である制作発表記者会見及び試写会に登壇した。また同年末から映画が公開される年初にかけ数多くのテレビ出演も果たした。2010年7月7日にはベストアルバム『中山美穂 パーフェクト・ベスト』が発売。
2011年3月21日、3月11日に起こった東日本大震災の被災地へ向けた楽曲「I am with you（とおくはなれてても）」を動画共有サイト・YouTubeで公開した[3]。夫でミュージシャンの辻仁成が自身のツイッターで明らかにした。“新曲”は、2000年12月に発表した配信限定曲「キミがいるから」以来、10年3ヶ月ぶり。 同曲を制作した辻のアコースティックギターの伴奏にあわせ、久しぶりに歌声を披露した。辻はツイッターで「この歌が、被災された方々の心によりそえますように」とメッセージを贈っている。
